Hepatotoxicidad colestásica asociada al uso de quimioterapia en esquema con lomustina: reporte de un caso y revisión de la literatura / Colestasic hepatotoxicity associated with the use of chemotherapy in scheme with lomustine: case report and literature review

Drug-induced liver injury (DILI) is a rare entity associated with high morbidity and mortality. It includes a broad spectrum of clinical patterns, from acute hepatitis to cirrhosis. Among the common associated drugs are antimicrobial like anti-TBC, antineoplastic, CNS agents and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Establishing causality between DILI and a certain drug is a challenge. Some scoring systems have been evaluated, considering RUCAM score as the gold standard. We present the case of a 35-year-old woman with a history of a high-grade glioma treated with surgery and chemotherapy with lomustine, procarbazine and vincristine. She evolved with altered liver tests, predominantly cholestatic pattern, but asymptomatic. Etiologic study negative and abdominal imaging were normal. The liver biopsy was compatible with 40% ductopenia, without inflammatory elements. We consider DILI associated with the use of lomustine, with RUCAM score suggesting. After discontinuing chemotherapy and using ursodeoxycholic acid for the treatment of cholestasis there was an improvement in liver tests. There is limited evidence in the literature regarding hepatotoxicity associated with lomustine, mainly in experimental animal models. Cases of cholestatic hepatotoxicity have been described with the use of other similar nitrosureas. In relation to procarbazine and vincristine, DILI is reported mainly reversible and predominantly with hepatocellular pattern, not consistent with our case. We find it interesting to communicate with review of the literature about it.

El daño hepático inducido por drogas (DILI) es una entidad poco frecuente, con alta morbimortalidad asociada. Incluye un amplio espectro de patrones clínicos, desde hepatitis aguda a cirrosis. Dentro de los fármacos frecuentemente asociados se encuentran antibióticos como anti-TBC, agentes antineoplásicos, de acción en el SNC y anti-inflamatorios no esteroidales. Establecer una causalidad entre DILI y una determinada droga constituye un desafío. Para ello, se han evaluado diversos sistemas de puntuación, considerándose gold estándar el RUCAM score. Se presenta el caso de una mujer de 35 años de edad con antecedentes de glioma de alto grado operado y en quimioterapia con lomustina, procarbazina y vincristina. En su evolución presenta alteración de pruebas hepáticas de predominio colestásico de manera asintomática, con estudio etiológico causal negativo e imagenológico normal. La biopsia hepática fue compatible con ductopenia de 40% sin elementos inflamatorios. Se plantea DILI asociado al uso de lomustina con un score de RUCAM sugerente, decidiéndose interrumpir sus ciclos de quimioterapia e inicia tratamiento con ácido ursodesoxicólico, presentando mejoría progresiva de pruebas hepáticas. Existe evidencia limitada en la literatura en relación a hepatotoxicidad asociada a este fármaco, principalmente en modelos experimentales, y con el uso de otras nitrosureas similares se han descrito casos de hepatotoxicidad de predominio colestásico. En relación con procarbazina y vincristina existen reportes de DILI principalmente reversible y con patrón de predominio hepatocelular, lo que no es concordante con nuestro caso, por lo cual nos parece de interés comunicarlo con revisión de la literatura al respecto.

Nuevas terapias para la colestasis / New therapies in cholestasis

The introduction of ursodeoxycholic acid (UDCA) in the treatment of patients with cholestasis enabled remarkable progress and improvements in hepatic inflammatory activity, progression to cirrhosis and quality of life. However, the benefits of UDCA are particularly evident in patients with primary biliary cirrhosis and also 30 percent of patients have sub optimal response. For this reason, in order to improve the number of people with complete responses to therapy, new pharmacological alternatives have been investigated to add to UDCA treatment. This review aims to show potential new therapies against cholestasis that have been investigated by systematizing them depending on the receptor or target on which they act. Finally, a special reference will be made in relation to the treatment of pruritus associated with cholestasis.

La introducción del ácido ursodeoxicólico (AUDC) en el tratamiento de los pacientes con colestasia permitió notables avances con mejoras en la actividad inflamatoria hepática, progresión hacia la cirrosis y calidad de vida. Sin embargo, los beneficios de AUDC se aprecian especialmente en pacientes con cirrosis biliar primaria y además, 30 por ciento de los pacientes tiene una respuesta sub óptima. Por esta razón, con la finalidad de mejorar el número de personas con respuestas completas a la terapia, se han investigado nuevas alternativas farmacológicas para adicionar al tratamiento con AUDC. La presente revisión pretende mostrar las nuevas posibles terapias contra la colestasia estudiadas sistematizándolas según el tipo de receptor o diana sobre el que actúan. Finalmente se hará referencia especial en relación al tratamiento del prurito asociado a la colestasia.

Novedades en enfermedades colestásicas / Latest advances in cholestatic diseases

Cholestatic liver diseases arise from impaired hepatobiliary production and excretion of bile. They have some common clinical manifestations and pathogenic features, but at the same time differences that require a special approach. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and drug induced liver cholestasis are the most common reversible intrahepatic cholestasis. Primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis are chronic cholestatic diseases. This review will be focused on these two types, in particular their clinical and therapeutic management and complications. While in recent years there has not been much change in the basic clinical approach of these diseases, every day we receive more information from both the basic and clinical science studies, which has enabled to develop new therapeutic lines and reject others that have not confirmed effectiveness.

Las enfermedades colestásicas se caracterizan por la disminución de la formación o excreción del flujo de bilis. Ellas tienen ciertas manifestaciones clínicas y mecanismos patogénicos comunes, pero a su vez diferencias que requieren un enfrentamiento no siempre similar. La colestasia intrahepática del embarazo(CIE) y la colestasia secundaria a fármacos son las más frecuentes dentro de las colestasias intrahepáticas reversibles. La cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP), son las enfermedades colestásicas crónicas en que centramos esta revisión, en particular en los aspectos clínicos y de manejo terapéutico tanto de éstas, como de sus complicaciones. Si bien en los últimos años no ha habido un cambio significativo en el manejo fundamental de estas enfermedades, cada vez tenemos más información tanto en el área de ciencias básicas como en aspectos clínicos, lo que ha permitido ir desarrollando nuevas líneas terapéuticas y descartando otras que no han confirmado efectividad.

Alteración de la función secretora biliar en esteatosis hepática experimental / Altered bile secretory function in experimental non-alcoholic fatty liver disease

Non-alcoholic fatty liver (NAFLD) is a clinical entity whose importance has been increasing, because of its potential progression to chronic liver disease. The alteration of bile secretory function may be a relevant factor of hepatic injury in NAFLD. Objectives: To assess basal bile secretory function and protein mass of three major hepatobiliary transporters in an experimental NAFLD model. Materials and Methods: The bile secretory function was determined by conventional techniques in Sprague-Dawley control rats fed with a choline-deficient diet (CDD) for 8 weeks. Protein mass of Ntcp, Bsep and Mrp2 was measured by western blot. Results: An impaired bile secretory function was observed in rats fed with DDC (reduction of bile flow and secretion of bile acids and organic anions). In addition, DDC fed rats showed higher levels of serum aminotransferases. Ntcp protein mass decreased in rats with DDC, while Bsep and Mrp2 did not show quantitative variations in this experimental model. Conclusions: In this experimental model of NAFLD an impaired bile secretory function was observed, determining a cholestatic pattern. The decrease in Ntcp protein mass with unaltered Bsep and Mrp2 protein mass, associated with a significant decrease in bile secretion suggests a functional impairment of these transporters in rats fed with DDC diet.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una entidad clínica de importancia creciente por su potencial progresión a daño hepático crónico. La alteración de la función secretora biliar puede ser un factor relevante en el daño o lesión hepática asociada al HGNA. Objetivos: Evaluar la función secretora biliar basal y los niveles de expresión proteica de tres de los principales transportadores hepatobiliares en un modelo de HGNA experimental. Materiales y Métodos: La función secretora biliar fue determinada por técnicas convencionales en ratas Sprague-Dawley control y alimentadas con una dieta deficiente en colina (DDC) durante 8 semanas. Los niveles de expresión proteica de Ntcp, Bsep y Mrp2 fueron cuantificados por western blot. Resultados: Se observó un deterioro de la función secretora biliar en las ratas alimentadas con DDC (reducción del flujo biliar y de secreción de ácidos biliares y aniones orgánicos). Además, las ratas con DDC presentaron niveles más altos de transaminasas séricas. Los niveles de expresión proteica de Ntcp disminuyeron en las ratas con DDC, mientras que Bsep y Mrp2 no presentaron variaciones cuantitativas en este modelo experimental. Conclusiones: En este modelo de HGNA experimental se observó una función secretora biliar alterada, determinando un patrón colestásico. La disminución de los niveles de expresión proteica de Ntcp junto con la mantención de Bsep y Mrp2, asociados a una disminución significativa de la secreción biliar, sugiere un deterioro funcional de estos transportadores en ratas alimentadas con dieta DDC.

Colestasia intrahepática familiar progresiva tipo 3: presentación de casos clínicos y actualización de tema / Type 3 familial intrahepatic cholestasis: clinical cases and update

Abstract: Familial Intrahepatic Cholestasis (FIC) includes a heterogeneous group of recessive autosomic alterations characterized by hepatocellular cholestasis secondary to the interruption of the normal process of synthesis of bilis. Objective: A description of FIC in 3 of 5 children of an index family. Clinical case: a 5 y.o. child with hepatosplenomegaly increased serum hepatic enzymes and biliary acids. Abdominal echography showed alterations compatible with hepatic fibrosis. Biopsy showed bridge fibrosis, duct proliferation, minimal chronic cholestasis. These findings were compatible with a phenotype FIC-3 with elevate levels of Gamma-glutamyl transferase. A mutation of MDR3 gene is responsible for the absence of biliary phospholipids, allowing a detergent effect of biliary acids upon the duct epithelium, developing cholangitis, fibrosis and later cirrhosis. Among four brothers, the mutation was found in two twin sisters. Three affected brothers were treated with ursodeoxicolic acid, 30 mg/Kg. Excellent results were obtained in the twin girls not in the index boy. The clinical expression of this illness is variable, and an elevation of aminotransferase must call attention to this possibility. Early diagnostic and treatment could avoid the development of hepatic damage and cirrhosis.

La Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva (CIFP) comprende un grupo heterogéneo de alteraciones autosómicas recesiva caracterizadas por una colestasia hepatocelular secundaria a una interrupción del proceso normal de síntesis de la bilis. Objetivo: Describir la presentación de CIFP en 3 de 5 hijos de una familia estudiada. Caso clínico: Paciente de 5 a±os de edad (caso 1), que presenta una hepatoesplenomegalia, aumento de enzimas hepáticas y de ácidos biliares en suero. La ecotomografía abdominal describe alteraciones compatibles con fibrosis hepática. La biopsia reveló fibrosis en puente, proliferación ductular y colestasia crónica mínima. Estos hallazgos fueron compatibles con el fenotipo de una CIFP-3 con niveles elevados de Gamaglutamiltransferasa (GGT). Una mutación del gen MDR3 es responsable de la ausencia de fosfolípidos en la bilis, lo que permite la acción detergente de los ácidos biliares sobre el epitelio de los conductos desencadenando una colangitis, fibrosis y luego cirrosis. De los cuatro hermanos del caso 1 se detectó la enfermedad en 2 hermanas gemelas (casos 2 y 3). Estos tres niños afectados fueron tratados con ácido ursodeoxicólico 30 mg/kilo/peso, logrando excelentes resultados en las gemelas pero no en el caso 1. Conclusión: Se presenta a 3 hermanos con el fenotipo de CIFP. La expresión clínica de esta enfermedad puede ser variable y de manifestación tardía, la elevación de las aminotransferasas debe considerar esta patología en el diagnóstico diferencial de las numerosas causas que dan origen a un aumento de estas enzimas. Sólo el diagnóstico y tratamiento precoz puede evitar la evolución a un daño hepático irreversible como es la cirrosis.

Colestasias familiares: una causa común de hiperbilirrubinemia conjugada / Familial cholestasis: a comon cause of conjugated hyperbilurubinemia

Cholestasis is defined as a disorder affecting the production of bile resulting in the retention of its components in the liver and blood. In children, this disorder is almost always due to genetic alterations. Functionally, cholestasis may be the result of hepatic failure to secrete bile due to decrease in transport, synthesis or biliary obstruction. Extrahepatic cholestasis may be caused by biliary atresia and other obstructions of the bile ducts. Intrahepatic cholestasis may be the result of several disorders including progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) types 1, 2 and 3, an autosomal recessive disease due to mutations in the genes ATP8B1, ABCBll and ABCB4 respectively. Pathophysiology and clinical presentation of this disease are now well understood. Clinically, these patients may present with jaundice, itching, anorexia, and generally unwell. Laboratory tests may disclose conjugated bilirubin over lmg/dl or larger than 20 percent of total bilirubin. Ursodeoxycholic acid, cholestiramine and biliary diversion may help in some of these conditions. Ongoing research into the mechanisms of genetic cholestasis could be key to therapy.

La Colestasia corresponde a un trastorno en la formación y excreción de la bilis que provoca retención de sus componentes y daño en hígado y sangre. La colestasia en el niño casi siempre se debe a una alteración hepática secundaria a causas ahora mayormente conocidas a nivel molecular. Desde el punto de vista funcional la colestasia resulta de una insuficiencia secretora del hígado debido a una disminución del flujo biliar por falla en los procesos de transporte o síntesis o a una obstrucción de la vía biliar. La colestasia extrahepática incluye la atresia de vías biliares y otras obstrucciones de la vía biliar. La colestasia intrahepática incluye las colestasias progresivas familiares PFIC 1, 2 y 3 causadas por fallas en los genes ATP8B1, ABCBll y ABCB4 respectivamente. Clínicamente pueden presentarse con ictericia, prurito, anorexia y compromiso del estado general. Desde el punto de vista del laboratorio las enfermedades colestásicas se caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada mayor a 1 mg/dl o mayor a 20 por ciento de bilirrubina total.

Parto prematuroaasociado a colestasia intrahepaica del embarazo: rol del acidoocolico en la modulacion de la via ocitocina-receptor de ot en el miometrio

Se ha reportado una asociación entre CIE y distrés fetal, muerte fetal in utero y síntomas de parto prematuro/parto prematuro. Con la hipótesis que en la CIE el aumento en los ácidos biliares, en particular ácido cólico, activa la vía ocitocina-receptor de ocitocina (OT-ROT) en el miometrio, generando un inicio prematuro del trabajo de parto, evaluamos la sensibilidad miometrial a OT in vitro e in vivo, y la expresión de mRNA en pacientes CIE y controles y la capacidad de ácido cólico para regular la activación de la vía OT-ROT. Las pacientes con CIE mostraron una alta sensibilidad a OT in vivo e in vitro comparado con controles. Al incubar segmentos/células en cultivo de miometrio con ácido se observó una marcado aumento de la sensibilidad contráctil para la OT y un aumento de la expresión celular del mRNA y los niveles de la proteína del ROT. La activación de la vía OT-ROT parece ser el resultado de un aumento de la síntesis/función de RsOT mediada por el ácido cólico. Esto resultados entregan las bases celulares/moleculares que podrían explicar la asociación entre CIE y parto prematuro.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with preterm labor and delivery. We hypothesize that in the course of this disease, bile acids activate the oxytocin receptor pathway leading to the premature onset of labor. We evaluated in vitro and in vivo myometrial sensitivity to oxytocin and the oxytocin-receptor expression in patients with cholestasis and control. Furthermore, we evaluated the ability of cholic acid to mediate the activation of the oxytocin-receptor pathway. Patients with cholestasis of pregnancy, compared to controls, required lower doses of oxytocin to elicit 3 uterine contractions in 10 minutes (1.3 ± 0.6 vs 3.6 ± 0.8 Units; p < 0.05) and had lower in vitro ED50 (1.6 x 10_10 M vs 1.0 x 10_8 M; p < 0.05), reflecting higher oxytocin sensitivity. The long-term (24 h) incubation of myometrial strips from control patients with cholic acid (20 µM) markedly increased the sensitivity to oxytocin, but not to endothelin-1 or prostaglandin F2a. The 24 h incubation of cultured myometrial cells with cholic acid increased the expression of oxytocin-receptor at mRNA (northern blot) and protein levels (western blot and immunohistochemistry). Our results demonstrate that in the setting of intrahepatic cholestasis of pregnancy, an activation of the oxytocin-receptor pathway occurs. The activation of such pathways seems to be the result of a cholic acid mediated increase in receptor expression, which in turn could explain the increase in the preterm labor and delivery rate observed in this disease.